蔡甸区的前身为汉阳县，古称晴川楚北大邑。商末周初，先隶南国，后属郧国。春秋战国时期，隶属楚国。秦统一中原时，属南郡。西汉时，北部属安陆县，南部滨长江一带属沙羡县。东汉初置沌阳县；三国时置石阳县；晋初改石阳为曲阳，后仍置沌阳县。
怀帝永嘉元年（307年），沌阳县迁至临嶂山下筑城，晋大将陶侃在此屯兵据守。隋开皇十七年（597年），沌阳县改名为汉津县。隋炀帝大业二年（606年），因汉津县位于汉水北岸，依“水北为阳”，故改名为汉阳县。1992年，汉阳县撤销，改为武汉市蔡甸区。
蔡甸位于江汉平原东部末端，南有浩瀚长江滚滚东去，北有千里汉水逶迤而来，正处于两江交汇的三角地带，是武汉市的西大门。
据史书记载，魏、晋时期，距离蔡甸不远的临嶂山下就修建有临嶂古城。“蔡甸”这个名字早期为“蔡店”二字，据说是因为有一姓蔡的人家，在汉江边渡口处开设一小店而得名。
相传南宋年间，汉江下游南岸的一个无名渡口处，住着一户姓蔡的夫妇，他们搭了几间茅草屋，摆了个摊子，卖些瓜子、花生、芝麻饼子，还天天烧一锅开水，泡一缸花红茶，为江边停靠的船客和过渡行人解渴充饥。若有远道而来的行商借宿，他们也设法安排，让客人有吃有住，第二天还热情地送客人上路。他们人好，生意好，逐渐发富起来，将茅草屋改建成了砖瓦房，将小摊子变换成了客栈酒店。他们还在房屋前立起了一块招牌，叫“蔡店”。
后来，沿汉江筑起了堤坝，堤内大片水域消退成一个个湖泊，湖泊间陆地凸现出来。“蔡店”的主人也从江边搬进了堤内，堤内居住的人越来越多。四乡八岭从事各个行当的业者也陆续汇聚而来，逐渐并排筑屋，形成了街道、集镇。明洪武十三年（1380年），这里成了下游南岸的重要商埠港口，以及商品的集散地。
清代朝廷派来了通判，设立了巡检司。到了清代乾隆二十八年（1793年），汉阳府认为这里离汉阳城很近，属城郭之郊，郊外称甸。于是将蔡店的“店”改为“甸”，其意是指蔡甸乃武汉畿甸之区。从此，“蔡甸”这个名字便沿用至今。
蔡甸是汉江下游的一个古老集镇，与临嶂古城紧邻，跨越千年；而单独成镇，也有数百年的历史。民国初曾一度设置为县佐公署，作为汉阳县行政公署的分署，还设立过湖北省水上警察公署，署所设在蔡甸镇河街。
1949年5月17日，蔡甸解放。1950年8月，原汉阳县政府机关由汉阳城区显正街迁治于蔡甸镇王家塘，蔡甸镇便成了汉阳县的政治、经济、文化中心，即县府城关镇。1992年9月12日，经国务院批准撤销湖北省汉阳县设立武汉市蔡甸区。因武汉市已设有汉阳区，故将蔡甸镇的镇名作为区名，现蔡甸镇更名为蔡甸街。